Молекула р53 является одним из самых важных видов «оружия» в борьбе с раком. Ученые уже давно изучают, как работает этот «хранитель генома». В 1993 году изображение р53 было на обложке престижного журнала «Science». Этот белок стал чем-то вроде поп-звезды среди всех «ремонтных рабочих» нашего организма. При повреждении клеток он останавливает клеточный цикл и запускает механизм восстановления. В случае слишком серьезного дефекта программирует клетку на самоуничтожение.

Если в организме есть такой «страж», почему же тогда рак по-прежнему уносит жизни миллионов людей? Потому что ген ТР53, который продуцирует р53, мутирует и меняет форму белка, делая его неработоспособным. Кроме того, у р53 есть грозный противник – молекула MDM2. Она связывается с белком р53 и полностью нейтрализует его эффективность.

Восстановление дееспособности этого белка – самая большая мечта исследователей. Едва ли найдется какая-то другая молекула, которой уделяли бы столько внимания. Некоторые ученые пытаются максимально сохранить «работающие» молекулы р53 путем блокирования MDM2.

Исследовательская работа

Компания Рош проводит испытания ингибитора «идазанутлина». Его применяют против острого миелобластного лейкоза. Ранее изучали действие ингибиторов на рак предстательной железы и нейробластому. Главной проблемой при разработке подобных препаратов является наличие побочных эффектов. Так в 2012 году при испытании блокатора опухолей жировой ткани было отмечено опасное снижение количества иммунных клеток.

Есть и другой подход: «лечение» р53, направленное на то, чтобы белок вновь оказался дееспособным. Это более трудный путь, но он стоит усилий, потому что измененный р53 не только теряет способность программировать дефектные клетки на уничтожение, но и становится онкогеном, то есть ускоряет развитие рака. Исследователи с помощью суперкомпьютеров создали динамическую модель р53 и обнаружили в центре белка небольшой «мешочек». В здоровой молекуле этот «карман» открывается на очень короткий промежуток времени. В измененных белках он остается открытым гораздо дольше. Если найти молекулы, которые могут «связать» зазор, можно восстановить функции р53.

Группа ученых во главе с профессором Питером Кайзером из Университета Калифорнии изучила большое количество различных веществ. Было найдено около 3000 «кандидатов», которые могли бы проникнуть в «карман». Из них 10-15% способны реактивировать белки р53 в опухолевых клетках, причем некоторые агенты работают практически со всеми видами мутаций. Это значит, что они могут воздействовать на любые деформированные белки, в том числе на те, которые вызывают болезнь Альцгеймера.

В 2012 году началось тестирование агента АПР-246, который продемонстрировал достаточную эффективность в лечении рака крови.

В 2016 году на ежегодном собрании Европейского онкологического общества были опубликованы результаты второй фазы клинических испытаний АПР-246. Фармацевтическая компания «Aprea Therapeutics AB» использовала препарат в лечении женщин, страдающих раком яичников. Из 22 пациенток с измеримыми поражениями полный ответ наблюдался у трех. У десяти была частичная реакция, у восьми – стабилизация состояния, а у одной женщины изменений не произошло.

Вице-президент «Aprea» доктор Микаэль фон Эйлер отметил, что АПР-246 хорошо сочетается с химиотерапией и увеличивает процент выживаемости больных, устойчивых к противоопухолевым препаратам.

Остается решить вечную проблему: безопасность. Никто не знает, как может отреагировать организм на реактивацию поврежденной версии р53. Тем не менее, такая стратегия является одной из самых перспективных, так как половина всех опухолей связана с дефектами этого белка.

Задайте вопрос врачу



Задай свой
вопрос и получи
консультацию
бесплатно